Лечение эпилепсии депакином


Применения Депакина при эпилепсии

Стратегия и тактика лечения эпилепсии менялась на протяжении XX века. Предпринятый ранее намианализ (В.А. Карлов, 1977-1999) динамики лечения показал, что изменения в стратегии касались прежде всего приоритета цели. В первые три-четыре десятилетия приоритетом воздействия терапевтической стратегии эпилепсии был припадок, который и являлся цельюлечения. В 50-60-е годы с появлением большого арсенала психотропных препаратов появилась возможность влияния и на психические изменения, и, такимобразом, приоритетом стало воздействие на обе основные составляющие заболевания - припадки и психику. Приоритетом и целью лечения стала болезнь.В последние десятилетия положение изменилось коренным образом: приоритетом становится сам больной, а целью лечения - качество егожизни.Такой динамике соответствует и историческая трансформация тактики лечения. В 20-30-е годы в распоряжении практикующего врача фактическибыл лишь один фенобарбитал, в соответствии с чем использовалась монотерапевтическая тактика. Однако уже к концу этого периода и в особенности в40-50-е годы арсенал антиэпилептических препаратов (АЭП) обогатился рядом новых средств: сукцинимид (суксилеп), майсолин (гексамидин), в России - бензонал. Иэто коренным образом изменило тактику лечения: предпочтение стали отдавать политерапии (полипрагмазии), т.е. сочетанию нескольких препаратов. В частности,в нашей стране вошли в повсеместную практику комбинации разных АЭП. Достаточно вспомнить таблетки Кармановой, пилюли Андреева, смесь Серейского и др.На чем основывалась подобная тактика? Конечно же, на представлении об аддитивности терапевтического действия разных АЭП и возможностивследствие этого снижения доз каждого из них. Шло время, появились новые АЭП, главные из которых - карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, и стало ясно, чтотактика полипрагмазии себя оправдывает лишь в единичных случаях и то, как правило, при сочетании двух препаратов. Это связано с тем, что, во-первых,суммируются, главным образом, токсические, а не терапевтические эффекты и, во-вторых, все классические АЭП, кроме вальпроатов, обладают энзиминдуцирующимисвойствами в отношении микросомальных ферментов печени (главным образом, цитохрома 450). Вследствие этого происходит взаимная индукция метаболизмапрепаратов, их терапевтические концентрации в сыворотке крови снижаются и при этом весьма значительно.При обследовании 50 больных, направленных к нам по поводу некурабельности и находившихся на политерапии 3 препаратами и более, установленогромный разброс их концентраций в крови. При этом ни в одном случае ни один препарат не достигал терапевтического уровня!В настоящее время количество новых АЭП растет лавинообразно, а тактика изменилась радикально, она сформулирована нами как “монотерапия -разумная политерапия”. Очень важно, что при выборе лекарственного средства надо учитывать не только тип припадка и форму эпилепсии, но и спектр возможных негативныхвлияний препарата на больного, причем не только токсических и аллергических, но и потенциальную способность провоцировать припадки другого вида.Практически все классические АЭП при воздействии на припадки одного типа могут вызывать приступы другого типа: сукцинимидысудорожные, фенитоин (дифенин) и карбамазепин - абсансы и миоклонии, ламотриджин - миоклонии. Мы сформулировали следующее требование к АЭП: широта действия - мишень. Это значит, что препарат должен быть потенциально эффективен при любыхтипах эпилептических припадков и формах эпилепсии, т.е. по типу припадков и форме эпилепсии он не должен иметь противопоказаний и в то же время должениметь свою мишень, т.е. тип припадка и форму эпилепсии, при которых его эффективность чрезвычайно важна. Такими препаратами на сегодняшний деньявляются только вальпроаты, наилучшим из которых считается депакин, имеющий дюрантную форму (депакин-хроно).По нашим данным, действенность депакина-хроно при генерализованных судорожных припадках и абсансах превышает 90%, а при сложныхпарциальных припадках (симптоматическая и криптогенная эпилепсия) достигает 75%. С 1986 г. мы изучаем эпилепсию с коррелятами абсансов в ЭЭГ(больные с абсансными формами заболевания, либо с генерализованными судорожными приступами). Однако в ходе исследований были обнаружены корреляты абсансов вЭЭГ и при парциальной эпилепсии. На первом этапе помимо обычных клинико-ЭЭГ сопоставлений был применен метод зрительных вызванных потенциалов. Он позволилвыявить в 12% случаев асимметрию и асинхронность компонентов ЗВП у больных с идиопатической эпилепсией при наличии в ЭЭГ типичной абсансной активности.Корреляты абсансов зарегистрированы также у 5% больных с височной эпилепсией. Это обосновало предположение о возможности происхождения абсансов измедиобазальных височно-лобных очагов с моментальной генерализацией эпилептической активности.На втором этапе, в частности, были изучены 40 больных с коррелятами абсансов в ЭЭГ, в том числе 11 с парциальной эпилепсией. Применены:спектральный анализ ЭЭГ, амплитудное картирование, метод дипольной локализации источника эпилептической активности, метод электромагнитной томографии низкогоразрешения. При этом удалось подтвердить локализацию эпилептического фокуса в медиальных отделах лобных долей.Накопленный нами 15-летний опыт лечения больных с парциальной эпилепсией и коррелятами абсансов в ЭЭГ показал, что основополагающим фактором,определяющим выбор АЭП у таких больных, является абсансная активность, на что мы указывали еще в 1990 г. Практически во всех подобных случаях карбамазепиноказался неэффективен, а успех достигался применением депакина и лишь в единичных случаях - комбинацией обоих препаратов.Следующий аспект применения депакина - катамениальная эпилепсия. Изучено 49 больных. Проведены мониторинг уровня половыхгормонов и их рилизинг-факторов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ЛГ, ФСГ), а также АЭП (карбамазепин, вальпроат) в середине фолликулярной, лютеиновой фазменструального цикла (МЦ). Исследования проводили по принципу “случай-контроль”. При приеме как карбамазепина, так и вальпроата выявленыоднонаправленные изменения гормонального профиля: достоверное снижение эстрадиола в фолликулярную фазу МЦ по сравнению с контролем. Однако болеевыраженные отклонения были у больных, получавших карбамазепин. Что касается АЭП, то среднетерапевтические концентрации всыворотке крови достигали у карбамазепина при дозах около 10 мг/кг/сут, а у депакина при дозах около 15 мг/кг/сут. При этом у карбамазепина в лютеиновуюфазу концентрация достоверно снижалась по сравнению с фолликулярной, в то время как концентрация депакина не зависела от фаз МЦ, что является преимуществомпрепарата. Еще один из аспектов изучения эффективности депакина - беременность.Прежде всего следует отметить, что депакин является единственным из используемых в России АЭП, не обладающим ферментиндуцирующимисвойствами и, таким образом, не влияющим на метаболизм оральных контрацептивов (ОК). Следовательно, он не повышает риск беременности у лиц, использующих ОК.Нами установлено, что беременность не сопровождается падением концентрации депакина в сыворотке крови, более того, концентрация может дажеповышаться на 25%. Поэтому у беременных можно снижать (конечно, под контролем мониторирования концентраций в сыворотке крови). При этом, как известно,депакин в отличие от других АЭП почти не содержится в материнском молоке и не снижает содержания витамина К.Все АЭП обладают определенным риском развития у плода мальформаций, у депакина, в частности, высок риск нарушения закрытиякаудального отдела нервной трубки. По данным литературы, риск наиболее высок (до 2%) при значительных дозах препарата полипрагмазии, в особенности приналичии подобной патологии у родителей.Мы наблюдали 14 беременных, получавших депакин в видемонотерапии в суточной дозе 1000 мг, либо в комбинации с карбамазепином в дозах соответственно 900-1500 мг/сут и 600-800 мг/сут. Во всех случаях до (припланировании беременности) или в ее дебюте родителям будущей матери была назначена рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника, и spinabifida была исключена.Проводили мониторинг уровня АЭП и показателей фетоплацентарного комплекса (эстриол, a-фетопротеин).Выявлена тенденция к повышению уровня a-фетопротеина в крови, тем не менее ни в одном случае не было отмечено патологии беременности илиродов, так же как и мальформаций у плода.Полученные нами данные обосновывают расширение спектраприменения депакина при эпилепсии.

mirznanii.com

Место вальпроатов (Депакин) в фармакотерапии эпилепсии XXI века | Зенков Л.Р.

Для цитирования: Зенков Л.Р. Место вальпроатов (Депакин) в фармакотерапии эпилепсии XXI века // РМЖ. 2009. №11. С. 726

Эпилепсия – наиболее частое серьезное расстройство деятельности мозга (распространенность в популяции 0,3–2%). Конец XX – начало XXI в. ознаменовались небывалым прогрессом в фармакотерапии эпилепсии. Было создано и поступило на фармацевтический рынок около 50 принципиально новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), из которых самые эф­фективные и надежно зарекомендовавшие себя зарегистрированы в России (табл. 1).

Эпилепсия – наиболее частое серьезное расстройство деятельности мозга (распространенность в популяции 0,3–2%). Конец XX – начало XXI в. ознаменовались небывалым прогрессом в фармакотерапии эпилепсии. Было создано и поступило на фармацевтический рынок около 50 принципиально новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), из которых самые эф­фективные и надежно зарекомендовавшие себя зарегистрированы в России (табл. 1). Казалось бы, широкая палитра противоэпилептических препаратов должна в значительной мере улучшить лечение эпилепсии, однако реальное положение дел не подтверждает этих ожиданий. Эпидемиологические демографические исследования в популяциях, где число принимающих ПЭП пациентов составляет 0–15% , показывают частоту спонтанных ремиссий в 30–46% [25,32,36]. А, к примеру, в Великобритании в наблюдаемой на протяжении 11–14 лет типичной популяции получающих противоэпилептические препараты пациентов, частота ремиссий составляет 47%, т. е. несущественно отличается от наблюдаемой в слабо развитых странах, где эпилепсию практически не лечат [26,28]. Хуже то, что в России, где 85% пациентов получают противоэпилептическую терапию, процент ремиссий в среднем по популяциям колеблется в пределах 3–10% [1], то есть в 4–5 раз хуже, чем в популяциях, где пациенты не получают ПЭП. Между тем частота ремиссии при правильном лечении составляет 60–90%. Очевидно, что приведенная выше неутешительная статистика обусловлена неправильным выбором противоэпилептического препарата, что приводит не только к неэффективности лечения, но и к утяжелению течения заболевания [7]. До 90–х годов прошлого века все препараты делились на препараты первого, второго и дальнейших выборов. В современных условиях изобилия новых препаратов в дополнение к традиционным большинство имеющихся стандартов и рекомендаций по лечению эпилепсии отказались от указанной выше градации и используют нейтральный термин: «препараты выбора», избегая однозначного определения последовательности их применения. Рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. по начальной монотерапии эпилептических припадков и синдромов завершаются мало обнадеживающим заключением о тревожащем дефиците правильно проведенных рандомизированных контролированных исследований препаратов для лечения эпилептических припадков, что не позволяет делать выводы об их эффективности и переносимости. Един­ственная практическая рекомендация по лечению формулируется общим положением: «Окончательный выбор препарата для индивидуального пациента должен включать знания об эффективности препарата, с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные фор­мы и стоимость» [20]. Настоящее сообщение посвящено рассмотрению с этой точки зрения одного из наиболее успешных противоэпилептических ПЭП нашего времени – вальпроевой кислоты (ВПК). Вынесение в заголовок названия Депакин определяется тем, что под этим брендом более полувека выпускаются оригинальные препараты ВПК, вплоть до самых современных и наиболее совершенных ее фармацевтических форм. Выбор противоэпилептического препарата в качестве начальной терапии определяет дальнейшую судьбу пациента, поэтому национальные рекомендации на основе анализа мировой практики и консенсуса экспертов определяют список препаратов, рекомендуемых для лечения эпилепсии. Большинство таких рекомендаций, включающих «старые», «традиционные» и «новые» противоэпилептические препараты, не дают указаний о порядке их использования. Проанализировав рекомендации ведущих национальных и интернациональных организаций за период 2000–2005 гг., N. Payakachat и др. [32] пришли к выводу о том, что наиболее адекватными клинической практике являются рекомендации Национального института клинического качества Ве­ли­ко­британии (NICE National Institute for Clinical Excel­lence). Они рекомендуют начинать лечение эпилепсии с традиционных препаратов (вальпроата или карбамазепина), в случае если нет индивидуальных противопоказаний. Аналогичные рекомендации содержатся в стандартах по лечению эпилепсии РФ, причем в них ВПК стоит первой по порядку выбора [10,37]. Этот выбор под­тверждается и рядом международных и национальных консенсусов экспертов [8,11,39–41]. Определение вальпроатов, как основных ПЭП в ле­че­нии эпилепсии, является не только следствием на­уч­ных исследований, но и, главным образом, исторически сложившейся мировой врачебной практики. ВПК была синтезирована 127 лет назад и на протяжении 80 лет применялась в качестве растворителя органических веществ. В 1962 г. ее использовали для этого во Фран­ции H. Maunier и др., занимавшиеся исследованием противосудорожных свойств серии органических веществ, и в большой степени случайно обнаружили, что свойство подавлять эпилептическую активность принадлежит не испытывавшимся новым соединениям, а давно известному растворителю – ВПК. Дальнейшие исследования показали практически не­ограниченные возможности применения ВПК и ее произ­водных в лечении всех форм эпилепсии [2,3,5,8–21,24,34,36,39–41]. ВПК яв­ля­ется самым широко применяемым противоэпилептическим препаратом, составляя, например, в Японии до 60%, а в среднем в мире – около 25% [5]. Любопытно отметить соотношение эффективности лечения в попу­ля­циях, где имеется соответствующая статистика, с про­центом пациентов, получающих вальпроат, по опубликованным и нашим собственным данным (табл. 2). Коэф­фи­циент корреляции между данными, представленными в таблице 2, составляет r=0,98 (p=0,004), что говорит о теснейшей прямой зависимости успешности лечения от применения препаратов вальпроевой кислоты. Именно поэтому во всем мире применение валь­проатов активно расширяется. Ниже на материале собственного опыта и мировой практики (преимущественно за по­следние 10 лет) анализируются особенности ВПК, опре­де­ляющие ее место в лечении эпилепсии. Факторы клинической эффективности вальпроатов Идеальный противоэпилептический препарат должен обладать четырьмя основными свойствами: 1) пре­дотвращать припадки; 2) устранять межприступные нев­рологические, психические и поведенческие расстройства; 3) давать нейропротекторный эффект, препятствуя прогрессированию и способствуя излечению от эпилепсии (собственно противоэпилептическое действие). В той или иной мере все эти свойства присущи ВПК. Успешность применения ВПК в подавлении эпилептической активности нейронов и соответственно припадков определяется комбинацией механизмов действия. ВПК подавляет судороги посредством активации системы ГАМК и блокады Ca2+–каналов. ВПК влияет также на К+–каналы, зависящие от Ca2+, тормозит распространение разряда из первичного фокуса. ВПК в те­рапевтических дозах, тормозя ГАМК–трансаминазу, за­держивает разложение ГАМК, а увеличивая активность энзима – декарбоксилазы глутаминовой кислоты увеличивает синтез ГАМК, что приводит к увеличению со­дер­жания основного тормозного нейротрансмиттера – ГАМК на 30–40%. ВПК стабилизирует мембрану, участвуя в блокаде натриевых каналов [2, 5, 38]. Клинический успех ВПК определяется объективными факторами высокой эффективности (70–90% ремиссии в монотерапии), широтой терапевтического спектра (эф­фективна при всех формах эпилепсии и типах припадков), хорошей переносимостью, возможностью бы­стро­го наращивания дозы, благоприятным взаимодействием с другими препаратами [5,8,11,21]. Форма пролонгированного действия – Депакин хроно (фармацевти­ческая компания «Санофи–Авентис») обеспечивает устойчивую терапевтическую концентрацию в крови, ми­нимальный риск побочных эффектов и минимизирует за­висимость пациента от лекарства, поскольку суточную дозу можно принимать в два или даже в один вечерний прием [2,3,5,8]. В этом году в России, в соответствии со стандартами Великобритании [37] и cтандартами лечения детской эпилепсии европейских экспертов [41], зарегистрирована новая форма вальпроата с пролонгированным действием – Депакин хроносфера. Ее разработка стимулирована одной из ос­новных проблем в лечении эпилепсии – недостаточным соблюдением режима приема препарата, что яв­ля­ется основной причиной срыва ремиссии и не­эф­фек­тив­ного контроля припадков. У большого числа па­циентов (преимущественно детского возраста и лиц с нарушением самоконтроля) имеются трудности проглаты­вания таблеток или капсул с активным веществом. Но­вый препарат Депакин хроносфера представляет со­бой безвкусные сферические гранулы диаметром

www.rmj.ru

Вальпроаты в современном лечении эпилепсии | Зенков Л.Р.

Вальпроевая кислота, попадая в организм или восстанавливаясь из вальпроата, активирует ГАМК-эргическое торможение в нейронах, тормозит возбудительные синапсы и мембранные кальциевые токи, стабилизируя мембрану нейронов, и эффективна при всех типах припадков [1, 2]. Эта универсальность приводит к тому, что в течение 30 с небольшим лет, прошедших с момента обнаружения ее противоэпилептического действия, вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) в развитых странах постепенно превратились в основной противосудорожный препарат, используемый в лечении эпилепсии у 75-95% пациентов (табл. 1) [3, 4].

Из приведенных в таблице данных видно, что повышение эффективности лечения напрямую обусловлено переходом в большинстве случаев на вальпроат.

Спектр эффективности и фармако-клинические особенности

Такое преимущественное положение вальпроатов в современном лечении эпилепсии определяется сочетанием ряда факторов (табл. 2).

Вальпроаты не только эффективны при лечении любых эпилептических припадков (так же, как и при ряде неэпилептических пароксизмальных расстройств), но и при некоторых формах эпилепсии являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие при них противопоказаны, как могущие усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения (табл. 3) [3, 5, 6].

По нашим данным оценки результатов лечения 96 больных, где возможности выбора препарата не были ограничены экономическими возможностями и продолжительность наблюдения составила 1-5 лет, вальпроаты (в основном в форме Депакина Хроно) оказались основным или единственным препаратом у 86% излеченных больных. При лечении больных, истинно резистентных к другим препаратам, успех был достигнут за счет перехода на Депакин Хроно в 75% случаев [7].

Как наши, так и мировые данные говорят о том, что в 75-94% случаев вальпроаты эффективны в монотерапии, что соответствует «золотому стандарту» лечения эпилепсии.

Помимо эффективного подавления эпилептических припадков, вальпроаты характеризует выраженный положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Как правило, лечение сопровождается улучшением памяти, способности к операциональной деятельности, улучшением настроения, уменьшением или полным устранением психотических проявлений. В нашем исследовании у всех, получавших вальпроат (Депакин Хроно), даже в случае неизменности частоты припадков (преимущественно в группе с редкими припадками) отмечалось улучшение психо-социальной адаптации. Объективно в детской группе это проявлялось повышением успеваемости в школе, уменьшением гиперактивности и улучшением внимания, в группе взрослых - улучшением социального функционирования; как у детей, так и у взрослых отмечалось уменьшение выраженности эмоциональных расстройств, субъективное облегчение процесса мышления. Ряд больных, несмотря на предупреждения врача, возобновили вождение автомобиля. Эффекты эти обусловлены тем, что вальпроаты эффективно подавляют межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая и является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. В связи с этим переход на вальпроат является главным аспектом лечения больных с эпилептическими психозами, депрессивными расстройствами, когнитивными нарушениями. Вальпроаты являются основными лекарствами в комбинации с адренокортикотропным гормоном при лечении всех младенческих и детских форм тяжелых эпилептических энцефалоратий, в особенности синдромов Уэста и Леннокса-Гасто [8].

Фармакокинетика и дозы

Положительные особенности вальпроатов определяются их благоприятной фармакокинетикой. Даже обычные формы препарата имеют относительно умеренные колебания уровня препарата в плазме. Вальпроаты не активируют энзимы печени, в связи с этим они не приводят к снижению концентраций других совместно принимаемых препаратов. Вызываемое ими подавление энзимов-монооксигеназ группы цитохром P450, может приводить к нарастанию концентраций назначенных одновременно противоэпилептических препаратов, что следует учитывать при необходимости политерапии. Важнейшей характеристикой любого противоэпилептического препарата является степень стабильности поддержания концентрации его в плазме крови. Возникающие сразу после приема пиковые нарастания концентрации обусловливают токсические побочные эффекты лекарств, а провалы концентрации к концу интервала между дозами являются основной причиной возникновения припадков. Вследствие этого общей тенденцией является переход на пролонгированные формы противосудорожных лекарств. В этом отношении пролонгированные формы вальпроатов обладают особым преимуществом. Переход на них резко снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости [4, 7]. Другим важным преимуществом пролонгированной формы вальпроата (Депакин Хроно) является возможность приема его во всех случаях в двух дозах - утренней и вечерней, и в очень большом проценте случаев только в одной вечерней дозе. Этот фактор чрезвычайно важен, поскольку оказывает большое положительное психологическое воздействие на пациента, минимизируя его чувство зависимости от болезни и лекарства [9]. По нашим данным, концентрация препарата держится весьма стабильно, и ее колебания, связанные с непосредственным приемом, минимальны: при лечении больных с резистентными к другим препаратам припадками уровень вальпроата в группе к концу 12-часового перерыва между дозами составлял 60-80 мг/л, а 2 часа спустя после очередной дозы - 70-95 мг/л. Очевидно, стабильность поддержания концентрации в крови позволяет использовать вальпроаты хроно в сравнительно невысоких эффектвных дозах. Так, в наших исследованиях больных, резистентных к другим препаратам, максимальная доза Депакин Хроно у больных с улучшением составила для взрослых 25 мг/кг, для детей 27 мг/кг веса в сутки. Максимальные допустимые дозы вальпроатов составляют, по данным литературы, до 30-40 мг/кг и 60-80 мг/кг соответственно в сутки (у младенцев с «катастрофическими эпилепсиями» допустимы под тщательным клиническим и лабораторным контролем дозы 100 мг/кг и выше). Возможность достижения хорошего эффекта на относительно низких максимальных дозах при применении пролонгированной формы, очевидно, обусловлена отсутствием провалов концентрации, в связи с чем не требуется приема большой дозы для их предотвращения к концу интервала между дозами. Эта особенность препаратов Депакин Хроно отчасти компенсирует разницу в цене между обычными и пролонгированными формами, поскольку последние требуют очевидно меньших суточных дозировок.

Одной из важных сторон оценки противоэпилептических лекраств является возможность объективного контроля лечения лабораторными методами. Широкий терапевтический интервал (40-140 мг/л, принятая нижняя граница токсичности - 200 мг/л [10]) уровня вальпроатов в крови, чрезвычайно ценен в плане малой вероятности передозировок, с другой стороны ограничивает ценность его определения контролем токсических доз при отмене или назначении препаратов, влияющих на энзимы печени, а также контролем аккуратности приема. Эта особенность компенсируется хорошей корреляцией клинических и нейрофизиологических эффектов, что позволяет использовать электроэнцефалографию не только для контроля хода лечения, но и для предсказания непереносимости и оценки возможных побочных психокогнитивных эффектов. Клиническое улучшение коррелирует с положительными изменениями в ЭЭГ, проявляющимися уменьшением выраженности эпилептиформной активности и связанных с ней медленных волн. Следует отметить, что в литературе нарастание медленной активности при лечении вальпроатами рассматривается как признак побочных токсических эффектов и показание к его отмене. Однако по нашим данным, клинически бессимптомное нарастание количества медленной активности в ЭЭГ детей на начальном этапе лечения Депакином является проявлением его тормозных эффектов, работающих на подавление эпилептогенеза и не требует отмены препарата. Признаком возможной непереносимости является избыточность медленной активности в ЭЭГ взрослых до начала лечения, что эффективно оценивается по данным статистического картирования спектральном мощности в полосе 3-4,5 Гц. Учитывая, что нормально у взрослых эта активность в ЭЭГ практически отсутствует, ее избыточность, очевидно, свидетельствует о наличии какой-то текущей энцефалопатии, что и является в этих случаях причиной неблагоприятной реакции мозга на вальпроат [7].

Улучшение социального функционирования больных на фоне приема Депакин Хроно связано с уменьшением эпилептиформной и медленной интериктальной активности, дезинтегрирующей работу мозга. Улучшение механизмов психо-социальной адаптации документируется и данными исследования условной негативной волны мозга и регистрируемых при этом параметров скорости реакции и числа ошибок [11].

Следует отметить также еще один важный фактор эффективности вальпроата. В последнее время особое внимание уделяется парадоксальному утяжелению и учащению припадков при лечении противоэпилептическими препаратами, что наблюдается при разных препаратах с частотой от 3 до 7%. В специальном метаанализе публикаций за 13 лет, включавших в том числе данные популяции в 3 миллиона человек, пролеченных за 6 лет, не выявлено случаев утяжеления припадков, которые можно было бы связать с вальпроатом. Это отличает вальпроаты от всех других основных противоэпилептических лекарств [12].

Особенности практического применения

Вальпроаты высоко эффективны при всех формах эпилептических припадков. Поэтому, если врач уверен в том, что больной страдает эпилепсией, но не уверен в точности определения ее формы, следует начинать с вальпроата. Общий алгоритм применения вальпроата дан на рисунке 1. Началу лечения, как при любой фармакотерапии, предшествует общее обследование пациента, включая лабораторные анализы. В случае вальпроата особое внимание обращается на возможные гематопатии и гепатопатии у больного или упоминания о гепатопатии у ближайших родственников. В случае таких данных или подозрений следует провести полный анализ крови со счетом тромбоцитов, исследовать параметры коагуляции (протромбиновое время, пробу Квика, парциальное протромбиновое время, фибриноген плазмы, ассоциированные с VIII фактором), липазу и a-амилазу в крови, печеночные пробы (общий билирубин, сывороточная глутамин-оксалат-трансаминаза, сывороточная глутамин-пирувин-трансаминаза, g-глутамин-трансаминаза), сахар и общий белок крови.

При отсутствии противопоказаний лечение начинают (за исключением случаев тяжелых и частых - ежедневных припадков) с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на вес тела. Темп наращивания оптимально составляет 1/2 разовой дозы каждые 3 дня. Постепенное увеличение доз кроме того, что избавляет пациента от неприятного седативного эффекта, характерного практически для всех противоэпилептических лекарств на начальном этапе лечения, является также оптимальным способом избежать возможных побочных эффектов, в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта. Первый прием следует делать на ночь, затем присоединяется дневная доза (если необходимо) и в конце – утренняя. Наращивать дозы также следует, начиная с вечерней и кончая утренней. Памятуя, что основной задачей лечения является адаптация больного к нормальной жизни, следует до минимума свести факторы, свидетельствующие о его зависимости от болезни. Поэтому в окончательной схеме вальпроат дается в утренней и вечерней дозе, а в большом числе случаев только в одной - вечерней, что особенно удобно при форме Депакин Хроно. Стабилизация уровня вальпроата в плазме крови наступает обычно через 2-4 дня от начала приема полной суточной дозы. При повторении припадков на минимальной стабилизированной рекомендуемой дозе следует увеличивать дозу в рекомендуемых пределах. Основным показателем эффективности лечения является клиника, и, если лечение идет успешно и не сопровождается отрицательными побочными явлениями, нужды в биохимических методах определения концентрации препарата нет.

Если при достижении максимальной рекомендуемой дозы вальпроата припадки не уменьшаются, а побочных явлений нет, следует провести исследование уровня препарата в плазме крови и при необходимости скорректировать дозу. Если и этом случае существенных изменений не последует, необходимо провести повторное углубленное исследование больного. В случае частых припадков следует провести видеомониторинг: вероятны неэпилептические приступы. При уверенности в эпилептической природе припадков нужно провести ЯМР томографию мозга (вероятно прогрессирующее структурное поражение), обследовать на возможность метаболического, дегенеративного или другого неврологического заболевания, проявлением которого могут быть резистентные к вальпроату припадки. При обнаружении устранимого или корригируемого патогенетического фактора проводится соответствующее патогенетическое лечение.

Для подавления припадка приходится переходить на политерапию (обычно в дуо- и, в порядке исключения, в триотерапии). Обычно в качестве дополнительного приходится применять препарат новейшего поколения, соответственно корректируя его дозу. Являясь ингибитором ферментов печени, вальпроат позволяет (и требует) применения терапевтически эффективных доз ламотриджина в 2-4 раза меньших, чем в монотерапии или в комбинации с другими препаратами [13]. Кроме того, влияя на разные механизмы нейрональной передачи, они дают благоприятное фармакодинамическое взаимодействие с реально аддитивным эффектом. Как уже упоминалось, обсуждаемая здесь проблема резистентности к вальпроату возникает сравнительно редко и обычно обусловлена или изначальной общей резистентностью формы эпилепсии (инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто), или вмешательством необычного каузального фактора.

Очень часто вальпроат приходится применять в качестве замены при неэффективности предыдущего лечения. Тактика – такая же, как в монотерапии. Основное правило: не снижать дозы принимаемого препарата, пока не достигнут лечебный эффект вальпроата. После этого рекомендуется постепенно отменить, по возможности, все принимавшиеся ранее противосудорожные и перейти на монотерапию вальпроатом. Если предыдущими препаратами были фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, обладающие свойством индуцировать энзимы печени, то при их отмене может резко нарасти концентрация вальпроата в крови, так что, возможно, понадобится снижение суточной дозы по отношению к той, которая была при политерапии. Поэтому отмену ненужного препарата разумно проводить под контролем изменений концентрации вальпроата в плазме, удерживая ее на уровне, при котором был достигнут лечебный эффект [9]. Это целесообразно как с экономической точки зрения, так и как мера, контролирующая возможный подъем концентрации в токсическую область.

Каких-либо специальных противопоказаний к применению вальпроата, принципиально отличающих его от других противосудорожных лекарств, нет. По части побочных эффектов вальпроат отличается меньшей их выраженностью и частотой, особенно в отношении высших психических функций. Уже указывалось на особую настороженность в отношении гепатопатии, выявляемой клинически или лабораторно, патологии поджелудочной железы или свертываемости крови. При наличии таких подозрений следует быть внимательным к симптомам стойкой утомляемости, сомноленция, отвращения к вальпроату и привычной пище, утрате веса, тошноте, рвоте, желтухе, отекам. Как уже указывалось, такие осложнения весьма редки, и именно поэтому врач не должен терять бдительность, учитывая чрезвычайно широкое применение вальпроатов. Вероятность побочных эффектов значительно ниже при использовании препарата пролонгированного действия Депакин Хроно. Следует также отметить определенную особенность современных аннотаций, связанную с медико-юридической проблематикой. Указывается очень большое количество побочных эффектов, среди которых тяжелые осложнения и смертельные исходы. В связи с этим пациенты нередко опасаются принимать лекарство. Должна соблюдаться мера отношения к такого рода информации. Врач, естественно, обязан ее учитывать при выборе лечения данного больного. Больному же в случае его беспокойства нужно объяснить, что описанные осложнения представляют редкий статистический факт (к примеру, гепатопатия-энцефалопатия с летальным исходом при приеме вальпроата имеет частоту 1/50000), возникающий в определенных, известных ситуациях и при нарушении определенных правил. В частности, последнее осложнение наблюдается почти исключительно у младенцев до года с тяжелейшими формами эпилепсии при превышении рекомендунемых доз и в политерапии. Приведение же таких осложнений в аннотациях мотивировано обеспокоенностью фирм-производителей вероятностью судебного преследования и коммерческих потерь при возникновении подобных осложнений, если они не упомянуты.

Заключение

Таким образом, вальпроаты занимают главное место в современном лечении эпилепсии. Обусловлено это высокой их эффективностью в подавлении любых эпилептических припадков, минимальными побочными неблагоприятными эффектами, наблюдающимися в относительно редких случаях и обычно коррегирующихся изменениями дозы, переходом на пролонгированную форму или сопутствующей терапией антиаллергическими и другими коррегирующими препаратами. Оптимальными формами вальпроата являются пролонгированные, в частности, применяемый в России Депакин Хроно. Он особенно эфективен при лечении фармакорезистентных к другим противосудорожным препаратам эпилепсий, позволяя значительно улучшить состояние больных за счет прекращения или уменьшения числа и тяжести припадков и улучшения социального функционирования. Относительно медленное поступление в плазму и медленная элиминация обеспечивают постоянный терапевтический уровень препарата и отсутствие пиков концентрации, вызывающих побочные эффекты, что позволяет достигать необходимого лечебного результата при меньших концентрациях и меньшем числе приемов. Применение препарата во всех случаях должно быть в идеале ориентировано на переход к монотерапии. Серьезные осложнения, требующие отказа от вальпроата, редки и предсказуемы на основе данных исследования ЭЭГ.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Вальпроат натрия –

Депакин Хроно (торговое название)

Депакин Энтерик (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)

 

Литература

1. Fariello R., Smith M.C. Valproate: mechanisms of action. In: Levy R. Mattson R., Meldrum B., Penry J.K., Dreifuss F.E., eds. Antiepileptic drugs. 3-rd ed. New York, NY: Raven Press; 1989: 567-75.

2. Franceschetti S., Hamon B., Heineman U. The action of valproate on spontaneous epileptiform activity in the abcence of synaptic transmission and on evoked changes in [Ca++] and [+] in the hippocampal slice. Brain res. 1986, V.386, p. 1-11.

3. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, №10, стр.411-7.

4. Bergmann A., Schmidt D., Hutt H.J., Elger C.E. Epilepsy treatment with a sustaned-release formulation of valproate - experience with 1172 patients. Actuelle Neurologie, 1999, Bd. 26, S. 1-5.

5. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсий у детей. (Темин П.А., Никанорова М.Ю. ред.). «Можайск-Терра», 1997, с. 581-631.

6. Зенков Л.Р.. Лечение некрабильных эпилепсий. 2-я Восточно-Европейская конференция «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-6 мая 2000. с.194-6.

7. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам. Неврологический журнал, 2000, т.5, №4, стр.39-42.

8. Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Айвазян С.А., Харламов Д.А. Синдром инфантильных спазмов: критерии диагностики, классификация, принципы терапии. . Неврологический журнал, 2000, т.5, №3, стр.28-33.

9. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция). Неврологический журнал, 1999, Т. 4, N 2, C. 4-11.

10. Beenen L.F.M., Lindeboom J., Kastelaijn-Nolst Treonite D.G.A., et al. Comparative double-blind clinical trial of phenitoin and sodium valproate as anticonvulsant prophylaxis after craniotomy: efficacy, tolerability, and cognitive effects. J. Neurol., neurosurg., psychiat., 1999, v.67, p.474-480.

11. Яхно Н.Н., Усачева Е.Л., Зенков Л.Р., Полонская Н.Н. (Yakhno N.N., Oussatcheva E.L., Zenkov L.R., Polonskaya N.N.) Contingent negative variation in children with different degree of educational disability. In.: Majkowski J., Owczarek K., Zwolinski P. (eds.). 3-rd European Congress of Epileptology. Monduzzi Editore, International Proceedings Division, Bologna, 1998. P. 263-7.

12. Hirsch E., Borodia M.F. Is there a risk of paradoxical seizure aggravation with valproate? In: Epilepsia, 2000, v.41, suppl. Florence, p.141

13. Lamictal monograph. Glaxo-Wellcome, 1998.

Приложения к статье

Вальпроаты высоко эффективны при всех формах эпилептических припадков.

www.rmj.ru

Лекарство для всех видов эпилепсии

Эпилепсия является одним из самых распространенных хронических заболеваний неврологической природы. В основе патологического процесса лежит формирование в головном мозге эпилептогенного очага нервных клеток. Они не изменены и не повреждены, однако при определенных обстоятельствах такие клетки создают сильный поток нервных импульсов, который подобно молнии распространяется по всей нервной системе. В результате происходит активное сокращение мышц – эпилептический приступ.

Существует достаточно много разновидностей судорожных приступов и их классификаций. Однако все они подразделяют эпилептические припадки на:

  1. локальные или парциальные судороги – мышечные сокращения в какой-либо части тела. Выделяют парциальные судороги с сохранением/потерей сознания, с/без генерализации, с дополнительным симптомами или без них;
  2. генерализованные судороги – поражают все тело, обычно с выключением сознания. Выделяют миоклонические, тонические, атонические, клонико-тонические судороги и прочие;
  3. абсансы – короткие «выключения» сознания. Пациент замирает на 5-15 секунд, после возвращается к обычному состоянию. 

Судороги могут появляться спонтанно или их могут провоцировать индивидуальные специфические раздражители - мерцающий свет, менструация, стресс или сильные эмоции, глубокое и частое дыхание (гипервентиляция), прием алкоголя или некоторых лекарств и другие. В любом случае, такие приступы значительно нарушают нормальную жизнь человека. При появлении судорог значительно повышается нагрузка на сердце и всю сердечно-сосудистую систему в целом. Кроме того в ходе приступа человек может получить серьезную травму и задохнуться из-за спазма дыхательной мускулатуры. Поэтому крайне важно проводить постоянное и эффективное лечение эпилепсии.

Для этих целей европейские врачи разработали и с успехом применяют универсальное средство – таблетки Депакин Хроно 500 мг. Препарат выпускает итальянское подразделение международной фармацевтической компании Sanofi S.p.A. (Милан). Начиная с 1973 года, Санофи занимается разработкой и производством высококлассных препаратов для лечения широкого спектра самых актуальных заболеваний человечества. Миллионы врачей и пациентов по всему миру обоснованно доверяют качеству препаратов Санофи, поскольку соблюдение европейских и международных стандартов производства – это неотъемлемое условие работы компании.

Активным компонентом таблеток Депакин Хроно 500 мг являются вальпроевая кислота и вальпроат натрия (натриевая соль вальпроевой кислоты). Эти два компонента включены в препарат таким образом, что вальпроевая кислота оказывает лечебное действие сразу, а вальпроат натрия отсрочено – через некоторое время. Таким образом достигается эффект длительного действия лекарства (о чем и говорит приставка «Хроно» в названии препарата).

Вальпроевая кислота сочетает в себе несколько механизмов действия. Во-первых, она угнетает фермент ГАМК-трансферазу, который разрушает гамма-аминомасляную кислоту. ГАМК – это тормозной медиатор нервной системы, который снижает её возбудимость. Под действием препарата значительно снижается разрушение ГАМК, её содержание в нервной системе увеличивается. Она оказывает «успокаивающее» действие на эпилептогенный очаг, который прекращает формировать мощные нервные импульсы.

Во-вторых считается, что вальпроевая кислота способна самостоятельно имитировать действие ГАМК. Таким образом, по мере необходимости она берет на себя роль ГАМК и тормозит работу чрезмерно активных нейронов головного мозга.

В-третьих, вальпроевая кислота снижает возбудимость мембран нейронов за счет влияния на натриевые каналы нервных клеток. В результате даже при появлении потока сильных импульсов они с трудом могут распространиться по нервной системе.

Все эти три механизма работают одновременно в большей или меньшей степени. В результате препарат обеспечивает надежную и длительную защиту от любой формы приступов эпилепсии.

Каждый пациент имеет различную чувствительность к вальпроевой кислоте. Поэтому для лекарства Демакин Хроно 500 мг инструкция по применению описывает схему подбора индивидуальной эффективной дозы препарата. Лечение начинают с минимальных доз и постепенно повышают их до получения достаточного терапевтического эффекта. Впоследствии пациент получает именно эту минимально эффективную дозу препарата, поскольку только так реализуется хороший лечебный эффект при минимальном риске побочных реакций.

Таблетки Депакин Хроно 500 мг используются не только для терапии эпилептических судорог взрослых пациентов и детей. Они также применяются для лечения психических заболеваний - биполярных расстройств и мании, но только у пациентов старше 18 лет. В этом случае лечение начинается с ударных доз и постепенно снижается до поддерживающей дозы или до полной отмены (по усмотрению врача). Также вальпроевая кислота нередко используется для лечения мигрени.

О препарате Депакин Хроно 500 мг отзывы врачей и пациентов положительные. За счет длительного действия активных веществ лекарство необходимо принимать всего 1 раз в сутки (или 2 раза при тяжелых заболеваниях). Таблетки можно легко делить и постепенно с минимальным шагом подбирать индивидуальную дозу. Так пациенты достигают отличных результатов лечения без побочных эффектов.

Проводите эффективное лечение эпилепсии современными лекарственными препаратами с доказанной клинической эффективностью. С лекарством из Европы – таблетками Депакин Хроно 500 мг Вы сможете взять эпилепсию под контроль и быстро вернуться к полноценной жизни без страха возникновения судорожного припадка. Депакин Хроно – это спасительное средство длительного действия, которое убережет от эпилепсии и взрослых, и детей.⁠

lekarstvo-iz-evropy.com

Депакин хроно: инструкция по применению

Беременность

Препарат Депакин® хроно не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и у беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой.

У женщин, планирующих беременность, до зачатия следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин® хроно во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1.5, 2.3, 2.3 и 3.7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10.73% (95% доверительный интервал 8.16-13.29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3%. Данный риск является дозозависимым. но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска).

Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты при применении в качестве монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® хроно не следует применять при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® хроно или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® хроно, планирует беременность.

Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® хроно.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний.

- При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

- При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование.

Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности, определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).

Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали

health.yandex.ru

Депакин хроносфера: инструкция по применению

Беременность

Препарат Депакин® Хроносфера™ не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и у беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой.

У женщин, планирующих беременность, до зачатия следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин® Хроносфера™ во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1.5, 2.3, 2.3 и 3.7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10.73% (95% доверительный интервал 8.16-13.29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3%. Данный риск является дозозависимым. но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска).

Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты при применении в качестве монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® Хроносфера™ не следует применять при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® Хроносфера™ или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® Хроносфера™, планирует беременность.

Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® Хроносфера™.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний.

- При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

- При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® Хроносфера™ все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование.

Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности, определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).

Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертыван

health.yandex.ru

Применения Депакина при эпилепсии

Стратегия и тактика лечения эпилепсии менялась на протяжении XX века. Предпринятый ранее нами анализ (В.А. Карлов, 1977-1999) динамики лечения показал, что изменения в стратегии касались прежде всего приоритета цели. В первые три-четыре десятилетия приоритетом воздействия терапевтической стратегии эпилепсии был припадок, который и являлся целью лечения. В 50-60-е годы с появлением большого арсенала психотропных препаратов появилась возможность влияния и на психические изменения, и, таким образом, приоритетом стало воздействие на обе основные составляющие заболевания - припадки и психику. Приоритетом и целью лечения стала болезнь.В последние десятилетия положение изменилось коренным образом: приоритетом становится сам больной, а целью лечения - качество его жизни.Такой динамике соответствует и историческая трансформация тактики лечения. В 20-30-е годы в распоряжении практикующего врача фактически был лишь один фенобарбитал, в соответствии с чем использовалась монотерапевтическая тактика. Однако уже к концу этого периода и в особенности в 40-50-е годы арсенал антиэпилептических препаратов (АЭП) обогатился рядом новых средств: сукцинимид (суксилеп), майсолин (гексамидин), в России - бензонал. И это коренным образом изменило тактику лечения: предпочтение стали отдавать политерапии (полипрагмазии), т.е. сочетанию нескольких препаратов. В частности, в нашей стране вошли в повсеместную практику комбинации разных АЭП. Достаточно вспомнить таблетки Кармановой, пилюли Андреева, смесь Серейского и др.На чем основывалась подобная тактика? Конечно же, на представлении об аддитивности терапевтического действия разных АЭП и возможности вследствие этого снижения доз каждого из них. Шло время, появились новые АЭП, главные из которых - карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, и стало ясно, что тактика полипрагмазии себя оправдывает лишь в единичных случаях и то, как правило, при сочетании двух препаратов. Это связано с тем, что, во-первых, суммируются, главным образом, токсические, а не терапевтические эффекты и, во-вторых, все классические АЭП, кроме вальпроатов, обладают энзиминдуцирующими свойствами в отношении микросомальных ферментов печени (главным образом, цитохрома 450). Вследствие этого происходит взаимная индукция метаболизма препаратов, их терапевтические концентрации в сыворотке крови снижаются и при этом весьма значительно.При обследовании 50 больных, направленных к нам по поводу некурабельности и находившихся на политерапии 3 препаратами и более, установлен огромный разброс их концентраций в крови. При этом ни в одном случае ни один препарат не достигал терапевтического уровня!В настоящее время количество новых АЭП растет лавинообразно, а тактика изменилась радикально, она сформулирована нами как “монотерапия - разумная политерапия”. Очень важно, что при выборе лекарственного средства надо учитывать не только тип припадка и форму эпилепсии, но и спектр возможных негативных влияний препарата на больного, причем не только токсических и аллергических, но и потенциальную способность провоцировать припадки другого вида.Практически все классические АЭП при воздействии на припадки одного типа могут вызывать приступы другого типа: сукцинимиды судорожные, фенитоин (дифенин) и карбамазепин - абсансы и миоклонии, ламотриджин - миоклонии. Мы сформулировали следующее требование к АЭП: широта действия - мишень. Это значит, что препарат должен быть потенциально эффективен при любых типах эпилептических припадков и формах эпилепсии, т.е. по типу припадков и форме эпилепсии он не должен иметь противопоказаний и в то же время должен иметь свою мишень, т.е. тип припадка и форму эпилепсии, при которых его эффективность чрезвычайно важна. Такими препаратами на сегодняшний день являются только вальпроаты, наилучшим из которых считается депакин, имеющий дюрантную форму (депакин-хроно).По нашим данным, действенность депакина-хроно при генерализованных судорожных припадках и абсансах превышает 90%, а при сложных парциальных припадках (симптоматическая и криптогенная эпилепсия) достигает 75%. С 1986 г. мы изучаем эпилепсию с коррелятами абсансов в ЭЭГ (больные с абсансными формами заболевания, либо с генерализованными судорожными приступами). Однако в ходе исследований были обнаружены корреляты абсансов в ЭЭГ и при парциальной эпилепсии. На первом этапе помимо обычных клинико-ЭЭГ сопоставлений был применен метод зрительных вызванных потенциалов. Он позволил выявить в 12% случаев асимметрию и асинхронность компонентов ЗВП у больных с идиопатической эпилепсией при наличии в ЭЭГ типичной абсансной активности. Корреляты абсансов зарегистрированы также у 5% больных с височной эпилепсией. Это обосновало предположение о возможности происхождения абсансов из медиобазальных височно-лобных очагов с моментальной генерализацией эпилептической активности.На втором этапе, в частности, были изучены 40 больных с коррелятами абсансов в ЭЭГ, в том числе 11 с парциальной эпилепсией. Применены: спектральный анализ ЭЭГ, амплитудное картирование, метод дипольной локализации источника эпилептической активности, метод электромагнитной томографии низкого разрешения. При этом удалось подтвердить локализацию эпилептического фокуса в медиальных отделах лобных долей.Накопленный нами 15-летний опыт лечения больных с парциальной эпилепсией и коррелятами абсансов в ЭЭГ показал, что основополагающим фактором, определяющим выбор АЭП у таких больных, является абсансная активность, на что мы указывали еще в 1990 г. Практически во всех подобных случаях карбамазепин оказался неэффективен, а успех достигался применением депакина и лишь в единичных случаях - комбинацией обоих препаратов.Следующий аспект применения депакина - катамениальная эпилепсия. Изучено 49 больных. Проведены мониторинг уровня половых гормонов и их рилизинг-факторов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ЛГ, ФСГ), а также АЭП (карбамазепин, вальпроат) в середине фолликулярной, лютеиновой фаз менструального цикла (МЦ). Исследования проводили по принципу “случай-контроль”. При приеме как карбамазепина, так и вальпроата выявлены однонаправленные изменения гормонального профиля: достоверное снижение эстрадиола в фолликулярную фазу МЦ по сравнению с контролем. Однако более выраженные отклонения были у больных, получавших карбамазепин. Что касается АЭП, то среднетерапевтические концентрации в сыворотке крови достигали у карбамазепина при дозах около 10 мг/кг/сут, а у депакина при дозах около 15 мг/кг/сут. При этом у карбамазепина в лютеиновую фазу концентрация достоверно снижалась по сравнению с фолликулярной, в то время как концентрация депакина не зависела от фаз МЦ, что является преимуществом препарата. Еще один из аспектов изучения эффективности депакина - беременность.Прежде всего следует отметить, что депакин является единственным из используемых в России АЭП, не обладающим ферментиндуцирующими свойствами и, таким образом, не влияющим на метаболизм оральных контрацептивов (ОК). Следовательно, он не повышает риск беременности у лиц, использующих ОК.Нами установлено, что беременность не сопровождается падением концентрации депакина в сыворотке крови, более того, концентрация может даже повышаться на 25%. Поэтому у беременных можно снижать (конечно, под контролем мониторирования концентраций в сыворотке крови). При этом, как известно, депакин в отличие от других АЭП почти не содержится в материнском молоке и не снижает содержания витамина К.Все АЭП обладают определенным риском развития у плода мальформаций, у депакина, в частности, высок риск нарушения закрытия каудального отдела нервной трубки. По данным литературы, риск наиболее высок (до 2%) при значительных дозах препарата полипрагмазии, в особенности при наличии подобной патологии у родителей.Мы наблюдали 14 беременных, получавших депакин в виде монотерапии в суточной дозе 1000 мг, либо в комбинации с карбамазепином в дозах соответственно 900-1500 мг/сут и 600-800 мг/сут. Во всех случаях до (при планировании беременности) или в ее дебюте родителям будущей матери была назначена рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника, и spina bifida была исключена.Проводили мониторинг уровня АЭП и показателей фетоплацентарного комплекса (эстриол, a-фетопротеин).Выявлена тенденция к повышению уровня a-фетопротеина в крови, тем не менее ни в одном случае не было отмечено патологии беременности или родов, так же как и мальформаций у плода.Полученные нами данные обосновывают расширение спектра применения депакина при эпилепсии.

Статья В.А. Карлова, П.Н. Власова, О.В. Андреевой, Т.Ю. Носковой

mirznanii.com


Смотрите также